表皮水疱症

表皮水疱症 (Epidermolysis bullosa)

本症は、軽微な外力で全身の皮膚・粘膜に水疱や糜爛を生じる遺伝性皮膚疾患で、表皮-真皮境界部を構成する構造蛋白の先天異常により発症します。水疱の形成部位から大きく3分類(単純型、接合部型、優性&劣性栄養障害型)されますが、これら以外にも複数部位に裂隙が形成されるキンドラー症候群があります。
全国推定患者数は500~640人(平成6年度)とされ、性比は男女ほぼ同数、年齢別では5歳未満が最も多く22%を占め、発症年齢は約9割が1歳未満です。病型別では (1)単純型32% (2)接合部型7% (3)優性と劣性栄養障害型それぞれ21%と33% (4)その他7%の割合です。

1.単純型表皮水疱症 (epidermolysis bullosa simplex; EBS)

EBSは表皮基底細胞の細胞骨格構造である中間径線維 (tonofilament) 及びtonofilamentが収束するattachment plaqueの異常により、表皮基底細胞内に水疱が形成されます。原因となる遺伝子/蛋白はtonofilamentを構成するKRT5/keratin5, KRT14/keratin14およびattachment plaqueを構成するPLEC/plectinです。
水疱が手掌・足底に限局している場合は最も軽症であるlocalized型、全身性の水疱が疱疹状に環状配列をする場合はDowling-Meara型、generalized other型は両者の中間に位置します。 EBSでは裂隙が表皮内で形成されるため、皮疹は瘢痕や稗粒腫を残さず治癒します。また、EBSの皮疹に加えて、遅発性の筋ジストロフィーや幽門閉鎖を合併する病型も存在します。
電顕的構造変化として、表皮基底細胞の融解による表皮内水疱が生じます。Dowling-Meara型では、特徴的なtonofilamentの異常凝集(keratin clump)を認めます。免疫組織検査では、幽門閉鎖合併あるいは筋ジストロフィー合併型でplectinの消失あるいは減弱を認めます。
優性遺伝形式をとるlocalized型、Dowling-Meara型、generalized other型はいずれもKRT5 & KRT14遺伝子のどちらか一方に変異を認めます。keratin5とkeratin14は二量体を形成するので、何れの蛋白異常でも同様の症状が出現すると考えられます。劣性遺伝形式をとる幽門閉鎖合併型および筋ジストロフィー合併型では両方のアレルでPLEC遺伝子に変異が同定されます。

単純型
亜型

原因遺伝子(蛋白)

遺伝形式

Localized型 KRT5(keratin5)? KRT14(keratin14) 優性
Dowling-Meara型 KRT5(keratin5)? KRT14(keratin14) 優性

generalized other型 KRT5(keratin5)? KRT14(keratin14) 優性
筋ジストロフィー合併型 PLEC1(plectin) 劣性
幽門閉鎖合併型 PLEC1(plectin) 劣性
2.接合部型表皮水疱症 (junctional epidermolysis bullosa; JEB)

JEBは基底細胞と基底板との間、即ち透明層 (lamina lucida)で水疱が形成される。Laminin332が完全欠損するHerlitz型、laminin332の発現が減弱もしくはtype XVII collagenが欠損することによりnon-Herlitz型を発症します。幽門閉鎖合併症はα6β4 integrinの異常により発症します。
Herlitz型では、出生時から全身に難治性の水疱や糜爛を生じ、その後も軽快することがありません。non-Herlitz型では、水疱および糜爛形成、頭部の萎縮性脱毛、爪・歯の形成不全を特徴とします。幽門閉鎖合併型では、出生時から広範な皮膚潰瘍あるいは欠損を認め、さらにミルクが飲めないなど、先天的幽門閉鎖症状を伴います。一般的にHerlitz型と幽門閉鎖合併型の予後は極めて不良です。接合部型表皮水疱症では、水疱の治癒後に皮膚の萎縮が起こるが、瘢痕や稗粒腫は残しません。
電顕的には、lamina lucida内に裂隙が形成され、hemidesmosomeの減少が認められることがあります。
免疫組織検査では、最重症であるHerlitz型ではlaminin332の発現の完全欠損が確認されます。non-Herlitz型では、laminin332の発現が減弱、もしくはtype XVII collagenの減弱ないし消失を認めます。幽門閉鎖合併症は、α6β4 integrinの発現が減弱ないし消失します。
JEBはどの病型においても常染色体劣性遺伝形式です。遺伝子診断としては、Herlitz型ではlaminin332をコードするLAMA3, LAMB3, LAMC2のいずれかの遺伝子において早期終止コドン変異を両方のアリルに持つことが基本です。non-Herlitz型では、LAMA3, LAMB3, LAMC2いずれかの遺伝子において両アリルにミスセンスと早期終止コドン、ミスセンス変異同士といった組み合わせになることが多く、また、type XVII collagenの欠損をきたすものではCOL17A1の早期終止コドン変異が両アリルに認められることが多いです。

単純型
亜型 原因遺伝子(蛋白) 遺伝形式
Herlitz型 LAMA3, LAMB3, LAMC2 (laminin332) 劣性
non-Herlitz型 LAMA3, LAMB3, LAMC2 (laminin332) 劣性
COL17A1 (type XVII collagen) 劣性
幽門閉鎖合併型 ITGA6, ITGB4 (α6β4 integrin) 劣性
栄養障害型表皮水疱症 (dystrophic epidermolysis bullosa; DEB)

DEBはanchoring fibrilの構成蛋白であるtype VII collagenの異常により、lamina densa直下の真皮に水疱が形成されます。常染色体優性遺伝と常染色体劣性遺伝のものが存在します。いずれも、type VII collagenをコードするCOL7A1遺伝子の変異が同定されます。さらに、劣性遺伝形式のものはtype VII collagenが完全欠損するsevere generalized型とtype VII collagenの減少を認めるが完全欠損をきたさないgeneralized other型に分類されます。
優性型は生下時ないし乳幼児期から全身(主に四肢伸側)に水疱を認め、爪変形を伴います。加齢と共に改善することが多い。劣性型は生下時ないし生後まもなくから、水疱や糜爛が四肢・体幹に繰り返し出現し、加齢による軽快傾向はありません。繰り返す水疱・糜爛のために、指足は癒合し棍棒状になり、関節拘縮も生じます。爪・口腔粘膜・食道粘膜などにも病変が出現します。重症例では、食道狭窄や嚥下困難を生じるため、栄養不良、慢性貧血さらには成長障害を生じます。瘢痕部に悪性腫瘍(主に有棘細胞癌)を合併することが知られています。どの病型においても裂隙部位はlamina densa直下の真皮内であるため、治癒後に瘢痕、稗粒腫を残します。
電顕では、lamina densa直下に水疱が形成され、anchoring fibrilの形成不全が特徴的です。免疫組織検査では、severe generalized型ではtype VII collagenの完全欠損を認めます。generalized other型では、type VII collagenの発現の減弱を認め、優性型ではtype VII collagenの発現は減少しないことが多いです。

栄養障害型
亜型 原因遺伝子(蛋白) 遺伝形式
優性型 COL7A1 (type VII collagen) 優性
劣性重症型 COL7A1 (type VII collagen) 劣性
COL7A1 (type VII collagen) 劣性
劣性その他型 ITGA6, ITGB4 (α6β4 integrin) 劣性
キンドラー症候群 (Kindler syndrome)

本症は常染色体劣性遺伝性皮膚疾患で、インテグリン接着受容体を介し、細胞マトリックスの相互作用に重要な役割を果たすとされるfermitin family homolog 1 protein (FFH1 ) をコードするFERMT1遺伝子の変異によって発症します。
主な臨床症状は、四肢末梢に生じる水疱と進行性の多形皮膚萎縮および粘膜の炎症であり、光線過敏を伴うこともあります。水疱形成は年齢に伴い軽快することが多いです。皮膚癌の発症率が高まるとの報告もあります。
非水疱部の電顕的構造変化としては、表皮-真皮境界部のlamina densaの重複、真皮内においてコラーゲンや弾性繊維の破壊が認められることがあります。水疱部では、裂隙部位がlamina densa直下のみならず、lamina lucidaや表皮基底細胞内など複数にわたり形成されることがあります。免疫組織学的検査では、lamina densaの重複を反映して、type IV collagenやtype VII collagenが表皮-真皮境界部に一部太く染色されることが多く、診断の一助になります。FFH1のC末蛋白に対する免疫組織染色では、表皮基底細胞および表皮-真皮境界部におけるFFH1蛋白の減少を認めることがあります。遺伝子検査では、FERMT1遺伝子の機能喪失型変異を認めます。2003年にFERMT1遺伝子が同定され、37の遺伝子変異が報告されています。

治療

根治療法は無く、対症療法のみです。その対症療法も病型により異なるので、まず正確な病型診断が必須不可欠です。最新の知見として、劣性重症汎発型の栄養障害型表皮水疱症において、骨髄移植を行い皮疹の改善を認めたという報告があります。
また、本症は病型によっては種々の合併症を発生することにより、病状が増悪して患者の日常生活を著しく制限することがあるので、各種合併症に対する処置も必要です。さらに本症は難治の遺伝性疾患であるため、家系内患者の再発予防にも配慮する必要があります。

(1)局所療法
(2)全身療法

栄養補給:特に劣性栄養障害型表皮水疱症では口腔粘膜や食道の病変により、栄養を十分摂取できず、慢性的な栄養不良、貧血になっていることが非常に多いです。そのため栄養剤(エンシュアリキッドなど)の経口摂取が有用です。経口摂取が困難な場合は経鼻チューブや点滴で、栄養を補給することもあります。掻痒が強い場合は抗ヒスタミン剤が奏功することもあります。

(3)合併症に対する治療

劣性栄養障害型と接合部型において、指(趾)間癒着、皮膚悪性腫瘍、食道狭窄、幽門狭窄、肛門部の糜爛・狭窄、栄養不良、結膜糜爛、貧血などが問題になることが多いです。これらの合併症に対しては、皮膚科医が中心となり、適宜臨床各分野の専門医の協力を得て、適切な処置を行います。

(4)生活指導上の注意

日常の生活では、不必要な外力を回避することが重要です。

予後

※本症は難病特定疾患に指定されているので、公費負担による医療費助成制度の対象になります。さらに、地域における在宅支援を目的とする難病相談施設の整備や、難病福祉手当、福祉サービスの利用に関する制度などがあります。疾患毎に認定基準があり、主治医の診断に基づき都道府県に申請し認定されると、「特定疾患医療受給者証」が交付されます。制度の概要、手続き方法を参照し、申請については最寄りの保健所にご相談ください。

表皮水疱症友の会(Debra Japan)も参照して下さい。

執筆:2011.3

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