小胞体ストレス

小胞体(endoplasmic reticulum; ER)では、合成された蛋白質の折畳みや切断、ジスルフィド結合、糖鎖付加などの修飾が行なわれている。即ち、リボソームで合成された蛋白質は小胞体膜の膜貫通蛋白質であるトランスロコン(透過装置)から小胞体内に輸送され、小胞体内で蛋白質に糖鎖付加、ジスルフィド結合の形成等が行われて、正しい高次構造を持つ成熟した蛋白質を形成する。正しい高次構造を形成できない蛋白質は、分子シャペロンがその凝集体形成を阻止して高次構造形成を促進する。最終的に構造異常のある蛋白質は、トランスロコンを通じて小胞体外の細胞質に逆輸送されて、ユビキチン-プロテアソーム分解系によって分解される。この機序は小胞体関連分解(ERAD: ER associated degradation)と呼ばれ、厳密な蛋白質品質管理が行われている。この他にも小胞体では細胞内Ca2+ レベルの調整等にも関与している。

上記のような小胞体内で行われる蛋白質の修飾を阻害する細胞内外からの刺激により、折畳み異常あるいは構造異常の蛋白質(unfolded protein)が小胞体内に蓄積されて、正常な蛋白質の成熟過程が阻害されてくる。これがいわゆる小胞体ストレスと呼ばれる状態である。この状態が続くと細胞内での全般的な機能も円滑にできなくなり、細胞の存続にかかわるため、細胞は小胞体の機能を改善・維持するための防御機能を発動する。これを小胞体ストレス応答あるいはunfolded protein response(UPR)と呼び、細胞の生存維持に寄与している。このストレス応答系は真核細胞に広く保存されており、蛋白質の成熟を支える重要なシステムであるとともに、非常時の細胞死からの回避には不可欠な役割を演じていると考えられる。(→哺乳細胞における分子レベルでの小胞体ストレス反応)

また、小胞体ストレスが過剰あるいは長時間持続する場合などは、小胞体の機能回復ができなくなるため、機能障害細胞はアポトーシスを起こして処理される。このような細胞レベルでの対処をすることで、個体レベルへの悪影響を未然に防止している。
即ち、小胞体は細胞内外からのストレスを感知して防御機構を活性化させて対処し、ストレスが過度で対処できない場合にはアポトーシスによる細胞処理機構を発動する、細胞内ストレスセンサーとしても機能していると考えられる。
最近では、小胞体ストレスやそれに関わるアポトーシスが、神経変性疾患(アルツハイマー病など)、肥満、糖尿病などにも関与していることが報告されている。そのため、小胞体ストレスから生体を防御する因子の解明やストレス制御物質の発見はこれらの疾患の予防や治療につながる可能性がある。

哺乳細胞における分子レベルでの小胞体ストレス応答(unfolded protein response)

小胞体膜上にはストレスシグナル伝達に関与する膜貫通型蛋白質(小胞体ストレスセンサー)3種類(IRE1, PERK, ATF6)が知られている。いずれもストレス負荷がない状態ではGRP78/BiPとヘテロダイマーを形成し非活性化状態で存在する。小胞体ストレスが負荷されると、各センサーのセンサードメインからGRP78/BiP(小胞体分子シャペロン)が解離し、IRE1はホモダイマーを、PERKはオリゴマーを形成して活性化する。ATF6の場合はゴルジ装置に輸送されたあと、S1PおよびS2Pによって膜内切断を受け、切断断片が核に移行する。IRE1はそのC末端側に存在するRNaseLドメインによって転写因子XBP-1のプレmRNAを切断し活性型のXBP-1をコードするmRNAに変換する。活性化型XBP-1は核に輸送され、ERSEあるいはATF6 siteに結合して分子シャペロンの転写を促進する。また、IRE1のC末端側にはTRAF2およびAsk1がリクルートされ、引き続いてJNKパスウェーを活性化する。PERKはeIF2αをリン酸化してタンパク質翻訳を抑制する。このPERK-eIF2α系の活性化は、転写因子ATF4の翻訳を促進する。誘導されたATF4はCRE (cyclic-AMP response element) に結合し分子シャペロンの転写を誘導する。ATF6切断断片は直接ERSEに結合し、分子シャペロンの転写を促進する。

▲PageTop

ページトップに戻る