長寿はエピジェネティックにより限定的に遺伝する

近年の研究では、環境因子(栄養素、代謝物、ケミカルなど)はエピゲノムを変化させて、それが記憶されることが示唆されてきています(エピジェネティックメモリー)。また、このように様々な環境因子刺激によるエピジェネティックメモリーが蓄積して、子孫に及ぼすトランスジェネレーション効果についても報告されていますが、その詳細な機構は明らかではありません。特に、寿命のような複雑な遺伝形質に関するエピジェネティック変異が子孫に遺伝するかどうかは、今まで知られていませんでした。

最近、線虫を使った実験で、ヒストンのメチル化に関与する遺伝子を操作して、後天的に導入したエピジェネティック変異による長寿の形質が、3世代にわたって継承されることが、証明されました(Greer EL et al.: Transgenerational epigenetic inheritance of longevity in Caenorhabditis elegans. Nature. 479:365-71, 2011)。
Greer氏らは、蛋白質ヒストンH3の4番目のリシン(H3K4)に3つのメチル基を付加するトリメチル化複合体をコードする3つの遺伝子(ash-2,wdr-5,set-2)をそれぞれ不活性化するというジェネティックな変異によって,線虫の寿命が最大で約30%延びることを既に報告(Greer EL et al.: Members of the H3K4 trimethylation complex regulate lifespan in a germline-dependent manner in C. elegans. Nature 466: 383-387, 2010)しています。この系を用いて、ジェネティックな変異によってヒストンH3K4に生じたトリメチル化修飾の低下というエピジェネティック変異は、その原因となったジェネティック変異が消失した後でも、安定して次世代へと継承されるかどうかを実験しました。その結果、野生型との戻し交配(wdr-5,set-2)やRNA干渉の中止(ash-2)によって、ジェネティックな影響を完全に除去後でも長寿の形質は3世代にわたって継承され、長寿の程度もジェネティックな影響が残っているときと大差ありませんでした。また、3世代の間に徐々にエピジェネティックな効果が減少するのではなく、4世代目で突然効果がなくなり、長寿の形質が失われました。
このことから,ジェネティックな影響がなくなった後でも、いくつかの寿命関連遺伝子近傍の局所的なヒストンH3K4トリメチル化修飾は低下したまま世代を超えて維持され、長寿の形質を生み出していることが示唆されました。

因みに、線虫には今回のヒストンH3K4トリメチル化複合体遺伝子以外にも、ジェネティックな変異により寿命が延びる長生き遺伝子がいくつか知られていますが、これらの長生き遺伝子についてもヒストンH3K4トリメチル化複合体遺伝子と同様、ジェネティックな変異によって生じた長寿の形質がエピジェネティックに次世代へと継承されうるかを調べたが、そのような効果は認められなかったとしています。
以上のことから、ヒストンH3K4トリメチル化修飾の低下というエピジェネティック変異のみが、寿命関連のエピジェネティック変異としては唯一、3世代と限定的ですが次世代に継承されるということが示唆されました。このヒストンH3K4トリメチル化複合体は、酵母からヒトまで種を超えて保存されているため、同氏らは「ヒトにおいても同様の効果が期待できるかもしれない」と述べています。

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